Перспективы комбинированной терапии ревматоидного артрита – лефлуномид и инфликсимаб

Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит (РА) - частое хроническое системное воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции колеблется от 0,5 до 1,0% [1]. Для лечения РА используется широкий спектр ле-карственных средств, получивших название базисные противовоспалительные препараты (БПВП), применение которых позволяет снизить активность заболевания и замедлить деструкцию суставов. Однако поскольку раз-витие полной (или хотя бы частичной) ремиссии на-блюдается редко [2,3], фармакотерапия РА остается од-ной из сложных проблем клинической медицины, что служит мощным стимулом для разработки новых подходов к лечению этого заболевания [4]. Лефлуномид - БПВП с противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью, который специально разработан для лечения РА [5]. Напомним, что по химической структуре лефлуномид - низкомолекулярное (270 аминокислот) синтетическое производное изоксазола. В организме человека лефлуномид быстро трансформируется в активный метаболит - малононитриламид (А 77 1726 или терифлуномид), составляющий 95% препарата, присутствующего в кровяном русле [5-7]. Очень хорошее соотношение эффективность/ток-сич-ность лефлуномида при РА (а также при псориатическом артрите) доказано в серии широкомасштабных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований [8-17], их мета-анализе [18,19] и подтверждено длительным опытом применения препарата в реальной клинической практике [20,21]. Материалы, касающиеся результатов клинических испытаний лефлуномида и тактики его применения при РА, суммированы в наших предыдущих публикациях [22,23] и обзорах других авторов [24,25]. В целом анализ полученных данных позволяет рассматривать лефлуномид, наряду с метотрексактом (МТ), в качестве препарата «первого ряда» для лечения РА, что нашло свое отражение в рекомендациях Ассоциации ревматологов России [2]. Однако поскольку монотерапия любым БПВП не всегда эффективно контролирует деструкцию суставов и редко индуцирует развитие ремиссии, важное направление фармакотерапии РА - комбинированное применение БПВП [26,27], Концепция комбинированной терапии основана на том, что БПВП могут обладать комплементарными механизмами действия, которые обеспечивают более мощное воздействие на патогенетические механизмы ревматоидного воспаления. Комби-ни-ро-ванная терапия лефлуномидом и МТ теоретически хорошо обоснована [28] и превосходит по эффективности монотерапию МТ без существенного увеличения час-тоты побочных эффектов [16,17,22,29], однако не всегда соответствует современным требованиям, предъявляемым к терапии РА (недостаточное число пациентов с «хорошим» ответом по критерием EULAR или ACR50/70) и сопровождается нарастанием частоты потенциально тяжелых побочных эффектов, таких как гепатотоксичность и лейкопения. Начало XXI века ознаменовалось внедрением в клиническую практику нового класса БПВП - так называемых генно-инженерных биологических препаратов, среди которых наиболее эффективными являются химерные мноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) - инфликсимаб [31]. Более высокая эф-фективность комбинированной терапии инфликсимабом и МТ (по сравнению с монотерапией МТ) у пациентов с тяжелым РА подтверждена в серии РКИ и в процессе их мета-анализа [32]. Хотя специальных плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом до сих пор не проводилось, в настоящее время получены многочисленные результаты ре-тро-спек-тивных наблюдательных исследований (включая данные регистров биологических препаратов) и про-спективных открытых исследований, свидетельствующих о том, что эта терапия может быть не менее эф-фек-тив-на, чем комбинация инфликсимаба и МТ, которая на-ча-ла применяться раньше (табл. 1) [23,30]. По данным Patel S. и соавт. [34], которые наблюдали 77 пациентов (51 женщина, средний возраст 56,7 лет, длительность заболевания 9,6 лет), получавших лефлуномид (20 мг/сут.) и инфликсимаб (3 мг/кг по стандартной схе-ме), на фоне комбинированной терапии отмечается снижение числа болезненных (45%) и припухщих суставов (55%), улучшение функционального класса (16%), и дозы ГК (33%). Побочные эффекты включали тошноту и рвоту (6%), алопецию (2%), у 3 пациентов отмечены анафилактоидные реакции, у 2 - головные боли, усиление болей в суставах (1), диарея (1), гриппоподобная реакция (1). В открытом многоцентровом ретроспективном исследовании Hansen K.E. и соавт. [33] наблюдали 88 пациентов, страдающих РА (63 женщины, средний возраст 53 года, длительность заболевания 10,3 лет). Предшествующая терапия МТ (91%) и сульфасалазином (49%) была прекращена из-за недостаточной эффективности и/или развития побочных эффектов. Ком-бинированная терапия лефлуномидом и инфликсимабом проводилась в среднем в течение 6,6 мес. (581 пациент-месяц). Средняя доза лефлуномида составила 17, 8 мг/сут., среднее число инфузий инфликсимаба - 4,8, а среднее доза - 3.3 мг/кг. У подавляющего большинства пациентов лечение инфликсимабом было начало после назначения лефлуномида. На фоне комбинированной терапии отмечено снижение числа припухших (64%) и болезненных (67%) суставов, приема глюкокортикоидов (ГК) на 41%, уменьшение концентрации С-реактивного белка (СРБ) на 45% и СОЭ на 39%. У 34% пациентов развились побочные реакции, в том числе у 6 - тяжелые. У 10 пациентов отмечены инфекционные осложнения: 9 эпизодов завершились полным выздоровлением, 1 - смертельным исходом от бактериальной пневмонии. Прием лефлуномида и инфликсимаба был прекращен у 4 пациентов из-за развития кожной сыпи, рака легких (пациент был тяжелым курильщиком), пневмонии в сочетании с дистресс-синдромом (1) и рака кишечника и целлюлита (1). Лефлуномид был отменен в 3-х случаях (отсутствие эффекта - 1, кожная сыпь - 1), а инфликсимаб - у 6 (отсутствие эффекта - 4, сыпь - 1, артралгии - 1). У 7 пациентов имело место временное прерывание лечения лефлуномидом (диарея - 3, кожная сыпь - 1, кожный зуд - 1, опоясывающий лишай - 1). Инфузионные реакции развились у 3 пациентов (0,7% всех инфузий). Godinho F. и соавт. [35] проанализировали результаты лечения 17 пациентов (7 женщин, средний возраст 56,7 лет) с активным РА и неэффективностью БПВП, 13 из которых до назначения инфликсимаба в течение не менее 3 мес. получали лефлуномид, а у 4 - оба препарата были назначены одновременно. На фоне лечения отмечалось уменьшение активности заболевания (снижение DAS c 5,94±0,88 до 4,34±1,25 ед.), у 65% имел место хороший/умеренный ответ по критериям EULAR. В целом побочные эффекты были отмечены у 13 пациентов, причем у 8 - послужили основанием для прерывания лечения (сердечная декомпенсация - 1, гипертонический криз - 2, экзематозное поражение кожи - 2, нейтропения - 3). Ortiz Garcia A.M. и соавт. [36] оценили результаты комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом у 45 пациентов (женщины 78%, средний возраст 57±14 лет, продолжительность болезни 141±123 мес.), с неэффективностью предшествующей терапии БПВП (в среднем 3,2±1,6 препарата). Отмечена достоверная положительная динамика стандартных показателей активности РА (индексов DAS и HAQ). В целом у пациентов отмечено 64 эпизода побочных реакций у 29 пациентов (64,4%), причем в 7 случаях это привело к прерыванию лечения. У 16 пациентов имели место 23 эпизода инфекционных осложнений. Perdringer А. и соавт [37] провели ретроспективный анализ 225 пациентов (средний возраст 56±12,4 лет, продолжительность болезни 13,4±8,1 лет), страдающих РА. 203 (90,2%) пациента в прошлом получали МТ, который был отменен из-за неэффективности - у 33,2% и из-за побочных эффектов - у 66,8%. 171 пациент получал комбинированную терапию инфликсимабом и лефлуномидом (средняя доза 20±2,7 мг/сут.), а 75 пациентов - инфликсимабом и азатиоприном. У 144 пациентов (84,2%) лечение лефлуномидом начинали до назначения инфликсимаба, в остальных случаях одновременно с инфликсимабом. Средняя доза инфликсимаба составила 3,09±0,38 мг/кг, а средняя длительность комбинированной терапии была 8,8±6 мес. (164,6 пациента-год). В целом по группе очень хороший эффект по критериям EULAR отмечен у 29,7%, хороший - у 38,8%, удовлетворительный - у 11,6% и неудовлетворительный у 8,6%. У 41,7% переносимость терапии расценивалась как очень хорошая, у 35,6% - хорошая, у 11,6% - удовлетворительная, плохая - только у 11,1%. До-сто-верных различий по эффективности и переносимости в сравниваемых группах не отмечено. Частота побочных эффектов у пациентов, получавших различные варианты комбинированной терапии, также была примерно одинаковой - соответственно 35% (48/100 пациентов-год) и 27% (37/100 пациентов-год). Приме-ча-тель-но, что по-боч-ные эффекты чаше имели место у пациентов, которым лефлуномид назначали на фоне лечения (или одновременно) с инфликсимабом, чем до начала лечения инфликсимабом (51,8: vs 32%, p=0,047). В целом в обеих группах лечение было прекращено у 161 пациента (71,5%), у 53 (23,5%) из-за побочных эффектов, в 10 случаях (4%) из-за неэффективности, причем различия по частоте прерывания лечения в сравниваемых группах также не наблюдалось. Основной причиной отмены лефлуномида и азатиоприна была гепатотоксичность, а инфликсимаба - инфекционные ослож-нения (4,4%) и инфузионные реакции (4,8%) Проспективные исследования комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом немногочисленны и включают относительно небольшое число пациентов. В исследование Kiely PD и Johnson DM [38] было включено 20 пациентов с активным РА (средняя продолжительность болезни 10 лет), с множественной неэффективностью БПВП (в среднем 4 препарата). Леф-лу-но-мид назначали по стандартной схеме, включающей насыщающую дозу (100 мг в сутки - 3 дня), а затем поддерживающую дозу (20 мг/сут.). Общая продолжительность исследования составила 32 недели. На второй неделе все пациенты начали получать инфликсимаб (всего 5 инфузий в дозе 3 мг/кг). Побочные эффекты имели место у всех пациентов, наиболее часто кожные реакции (79%). У 11 пациентов лечение было прекращено до окончания исследования из-за побочных эф-фектов, в том числе кожных реакций - 5, инфузионных реакций - 3, синдрома Сти-вен-са-Джонсона - 1, диа-реи - 1, меланомы (имела место до начала терапии) - 1. В то же время эффективность комбинированной те-ра-пии была достаточно высока. Уже к 4 нед. среднее зна-чение индекса DAS28 снизилось с 7,18 до 5,18 ед. (p<0,0001), а к 8-32 нед до 3,85-4,85 ед. (p<0,001), у 46% имело место 70%-е улучшение по критерию ACR. Следует особо подчеркнуть, что в этом исследовании (в от-личие от подавляющего большинства других работ) лефлуномид и инфликсимаб назначались одновременно. Struppler C.I. и соавт. [39] включили в исследование 6 женщин с длительно текущим РА с недостаточной эф-фективностью МТ, которые в течение 22 недель получали комбинированную терапию лефлуномидом (20 мг/сут.) и инфликсимабом (3 мг/кг по стандартной схеме). На фоне лечения отмечено снижение числа болезненных суставов ( с 6,4 до 5,1), DAS28 (c 6,4 до 5,1 ед.), СОЭ (с 48 мм/ч до 40 мм/ч), концентрации СРБ (с 3,9 мг% до 2,8 мг%), показателя обшей оценки состояния здоровья, по мнению врача (с 68 мм до 40 мм), и пациента (с 76 мм до 62 мм). В целом переносимость терапии была очень хорошей, побочных эффектов, потребовавших прерывания лечения не отмечено. Результаты проспективного исследования Bingham S.J. и соавт. [40] обращают внимание на потенциальную возможность развития иммуноопосредованных побочных реакций на фоне комбинированной терапии лефлуномидом и инфликсимабом. Авторы провели открытое проспективное исследование эффективности и безопасности комбинированной терапии этими препаратами у 40 пациентов с РА, которые не отвечали на монотерапию лефлуномидом (отсутствие эффекта, по крайней мере, в течение 3 мес.). Эффективность терапии к 24 нед. по критериям ACR20 составила 49%, а к 48 нед. - 42%. В этом исследование особое внимание обращено на очень высокую частоту прерывания лечения, связанную как с неэффективностью (25%), так и с развитием побочных эффектов (42,5%). Среди них особенно часто встречались иммуноопосредованные реакци

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307,

Популярные статьи: